多西他賽-卡鉑與紫杉醇-卡鉑作為卵巢癌第一線化療的III 期隨機試驗（SCOTROC 試驗）
背景：鉑類藥物和紫杉烷類（紫杉醇）的化療被認為是治療卵巢癌的標準治療方法。我們比較了多西他賽-卡鉑組合與紫杉醇-卡鉑組合作為Ic-IV 期上皮性卵巢癌或原發性腹膜癌一線化療的情況。
方法：我們將1077 名患者隨機分配接受75 mg/m2 體表面積多西他賽（1 小時靜脈輸注）或175 mg/m2紫杉醇（3 小時靜脈輸注）。兩種治療後均採用卡鉑至血漿濃度-時間曲線下面積為5。每3 週重複治療，共6 個週期；在有反應的患者中，允許額外使用三個週期的單藥卡鉑。透過Kaplan- Meier方法計算存活曲線，並透過Cox比例風險模型估計風險比。所有統計檢定都是雙面的。
結果：中位追蹤23 個月後，兩組的無惡化存活期相似（多西他賽-卡鉑的中位存活期為15.0 個月，紫杉醇-卡鉑的中位存活期為14.8 個月；風險比[HR] 多西他賽-紫杉醇= 0.97，95% 信賴區間[CI] = 0.83 至1.13；P = .707），2 年總存活率（分別為64.2% 和68.9%；HR = 1.13， 95% CI = 0.92 至1.39；P = .238）和客觀腫瘤（分別為58.7% 和59.5%；多西他賽和紫杉醇之間的差異= -0.8%，95% CI = -8.6% 至7.1% ；P = 0.868）和CA-125 （分別為75.8% 和76.8%；多西他賽差異-紫杉醇= -1.0%，95% CI = -7.2% 至5.1%；P = .794) 緩解率。然而，與紫杉醇-卡鉑相比，多西紫杉醇-卡鉑的整體神經毒性和2級或更高神經毒性顯著降低（>或=2級神經感覺毒性分別為11%和30%，差異= 19%，95% CI = 15%至24%；P <.001；≥2 級神經運動毒性分別為3% 與7%，差異= 4%，95% CI = 1% 至7%；P<. 001）。與紫杉醇治療相比，多西紫杉醇-卡鉑治療與3-4 級中性粒細胞減少症（94% 與84%，差異= 11%，95% CI = 7% 至14%；P<.001 ）和中性粒細胞減少症併發症的發生率顯著增加有關。 -卡鉑，儘管骨髓抑制不影響劑量傳遞或病人安全。兩組的整體生活品質相似，但許多症狀評分的實質差異有利於多西他賽。 95% CI = 15% 至24%；P<.001；≥2 級神經運動毒性分別為3% 和7%，差異= 4%，95% CI = 1% 至7%；P<.001)。與紫杉醇治療相比，多西紫杉醇-卡鉑治療與3-4 級中性粒細胞減少症（94% 與84%，差異= 11%，95% CI = 7% 至14%；P<.001 ）和中性粒細胞減少症併發症的發生率顯著增加有關。 -卡鉑，儘管骨髓抑制不影響劑量傳遞或病人安全。兩組的整體生活品質相似，但許多症狀評分的實質差異有利於多西他賽。 95% CI = 15% 至24%；P<.001；≥2 級神經運動毒性分別為3% 和7%，差異= 4%，95% CI = 1% 至7%；P<.001)。與紫杉醇治療相比，多西紫杉醇-卡鉑治療與3-4 級中性粒細胞減少症（94% 與84%，差異= 11%，95% CI = 7% 至14%；P<.001 ）和中性粒細胞減少症併發症的發生率顯著增加有關。 -卡鉑，儘管骨髓抑制不影響劑量傳遞或病人安全。兩組的整體生活品質相似，但許多症狀評分的實質差異有利於多西他賽。 95% CI = 7% 至14%；儘管骨髓抑制並不影響劑量輸送或病人安全，但與紫杉醇-卡鉑治療相比，P<.001）和中性粒細胞減少併發症的發生率更高。兩組的整體生活品質相似，但許多症狀評分的實質差異有利於多西他賽。 95% CI = 7% 至14%；儘管骨髓抑制並不影響劑量輸送或病人安全，但與紫杉醇-卡鉑治療相比，P<.001）和中性粒細胞減少併發症的發生率更高。兩組的整體生活品質相似，但許多症狀評分的實質差異有利於多西他賽。
結論：多西紫杉醇-卡鉑在無惡化存活期和反應方面似乎與紫杉醇-卡鉑相似，但需要更長時間的追蹤才能明確存活期。因此，多西他賽-卡鉑代表了新診斷卵巢癌患者的替代第一線化療方案。
討論：
在這項隨機對照試驗中，我們發現多西他賽-卡鉑治療的療效似乎與紫杉醇-卡鉑相似。儘管臨床試驗永遠無法證明完全相等，但我們的研究規模足夠大，因此我們可以排除多西紫杉醇治療與臨床上顯著較差的無進展生存期相關的可能性（多西紫杉醇的風險率最大增加為13 %，95%信賴區間的上限）與紫杉醇治療比較。兩種方案產生相似的反應率，並且都與可接受的毒性有關。在治療和追蹤期間，與紫杉醇-卡鉑治療相比，多西他賽-卡鉑治療與統計學上顯著更多的骨髓抑制有關，但統計學上顯著較低的神經毒性。
儘管臨床前研究顯示多西紫杉醇可能優於紫杉醇，但本研究並未證明多西紫杉醇-卡鉑治療相對紫杉醇-卡鉑治療具有無進展或總存活優勢，儘管相對較短的追蹤時間無法對總生存期做出明確的陳述。這些結果數據與其他研究報告一致，這些研究報告的紫杉醇-卡鉑治療初治卵巢癌患者的異質混合物。其他試驗中報告的較長生存時間可能反映了它們納入了預計表現相對較好的人群，例如初次手術後無殘留疾病的患者。此外，本試驗中進展性疾病的廣泛定義可能比其他研究中使用的定義產生更短的無進展時間。
週邊神經毒性主要是感覺毒性，但可發展為運動無力是紫杉醇的主要非血液毒性，可能在治療過程的早期就顯現出來。在卵巢癌的主要臨床試驗中，紫杉醇與卡鉑（而不是順鉑）聯合使用時，可以降低神經毒性，但不會降低抗腫瘤功效；然而，許多患者仍然經歷過神經毒性。我們的數據表明，當紫杉醇被多西他賽取代時，會有進一步的改善。多西紫杉醇治療期間很少報告神經毒性，除非累積劑量超過600 mg/m2 。在這項試驗中，神經毒性比骨髓抑制更成問題，也是紫杉醇-卡鉑組早期退出的主要原因。我們的紫杉醇-卡鉑組臨床顯著神經毒性發生率為30%，高於先前報告的水平，這可能歸因於我們採用全面的神經毒性監測方法。
人們越來越認識到癌症患者生活品質測量的重要性，因為治療的目標是提高生活品質和延長壽命。一般的生活品質測量並不能充分解決卵巢癌的疾病和治療相關問題，OV28 儀器是專門針對這項未滿足的需求而開發的。因此，與紫杉醇-卡鉑組相比，多西紫杉醇-卡鉑組的生活品質參數有所改善，正如針對卵巢癌患者的經過驗證的儀器所顯示的那樣，因此引起了相當大的興趣。治療期間，多西紫杉醇-卡鉑組的疼痛和胃腸道生活品質評分下降更多，而紫杉醇-卡鉑組的脫髮、虛弱以及疼痛增加更多。與多西他賽-卡鉑組相比，紫杉醇-卡鉑組在6 個月時和長期追蹤中身體形象惡化得更嚴重；兩組在神經毒性和NScore 方面也存在差異。應該指出的是，胃腸道生活品質評分與疾病症狀（腹脹、腹痛、飽腹感）相關，而不是與治療的副作用相關。
Osabe 等人的結果。為解釋兩個患者組之間的差異提供基礎；總體而言，該報告表明，患者認為EORTC 生活品質量表中5 到10 之間的差異為小，10-20 為中等，大於20 為大。根據這些標準，兩組在脫髮、疼痛和神經毒性（急性/持續性）生活品質方面的差異是中等的；其餘差異都很小。
NCIC-CTC 毒性量表連續等級之間的平均NScore 差異約為3.0（存檔數據，英國格拉斯哥癌症研究中心試驗單位）；這種差異可用於解釋急性（平均差異= 1.76）、持續（平均差異= 1.73 ）和長期（平均差異= 1.00）時間段內各組之間平均差異的臨床意義。這些結果闡明了神經毒性對生活品質的影響，迄今為止，透過使用經過驗證和可靠的儀器，這一點還沒有得到很好的闡明；支持早期結果，即接受多西紫杉醇治療的卵巢癌患者神經病變發生率較低；並同意以下觀察結果：多西紫杉醇的神經毒性比紫杉醇輕，且不具有劑量限制性。
SCOTROC 1 的神經毒性數據已獨立納入一項回顧性研究，該研究評估化療引起的神經病變與卵巢癌其他症狀及其治療相比對生活品質的影響。這項研究的主要發現是，57% 的順鉑治療患者和62% 的紫杉醇治療患者出現臨床上顯著的神經病變，生活品質降低了17% 至24%。透過分析SCOTROC 的初步數據，估計嚴重化療引起的神經病變會使生活品質降低10% 至20%。
與紫杉醇-卡鉑治療相比，多西他賽-卡鉑治療與3-4級中性粒細胞減少症的統計學顯著增加有關，但死亡率並未增加。儘管多西紫杉醇-卡鉑的複雜骨髓毒性發生率較高，但整體發生率較低（約10%），且不會影響劑量傳遞或安全性。此外，預防性抗生素的廣泛使用和集落刺激因子的出現使得骨髓抑制化療能夠安全地進行。此外，另一項研究(表明，將多西紫杉醇減少至60 mg/m 2不太可能影響存活。
蘇格蘭婦科癌症試驗小組的研究工作已轉向評估序貫化療方案，包括四個週期的單一卡鉑（AUC 較高為7），然後是四個週期的多西紫杉醇治療。這種方法SCOTROC 2 計畫正在進行的可行性試驗的結果將被一起分析，以構成未來III期試驗的基礎，該試驗將探討這種序貫治療相對於傳統同步化療的優點。
總之，對於新診斷的Ic-IV 期卵巢癌，多西他賽-卡鉑治療應被視為紫杉醇-卡鉑治療的替代方案。多西他賽-卡鉑治療提供了與紫杉醇-卡鉑治療相似的無進展生存水平，同時降低了神經毒性水平並改善了治療相關的生活品質水平。
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