·「目前基於生物標記的AD精準診斷和分期從研究到臨床的過渡已成趨勢，但血液學生物標誌物截斷值的標準化仍然是目前研究難點，劃定具體的血液學生物標誌物的異常截斷值並在不同臨床隊列中進行驗證是很有必要的。"
以阿茲海默症（AD）為代表的癡呆症（Dementia）潛伏期往往長達數十年，等到出現症狀時再治療常常為時已晚。科學家們正努力尋找準確且便捷的檢測方式，對癡呆症進行早期篩檢和防治。近日，一支來自上海的科學家團隊透過血液標記建立了一種預測癡呆症的模型，或可提前15年精確預測。
這項研究於當地時間2024年2月12日發表於《自然·衰老》（Nature Aging）雜誌上，標題為《血漿蛋白質組學預測健康成年人未來癡呆風險》（Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults）。作者是來自復旦大學附屬華山醫院神經內科的鬱金泰教授團隊，以及復旦大學類腦智能科學與技術研究院馮建峰教授/程煒研究員團隊。這項研究被《自然》雜誌社選為研究亮點（Highlight）。
上海科學家團隊最新論文截圖。圖片來源：Nature Aging
這項研究使用迄今為止最大規模的基於社區隊列的蛋白質組學數據。基於英國生物銀行（UK Biobank）資料庫，該研究對52645名非癡呆成年人的血液數據進行了跨度超過14年的追蹤挖掘。在追蹤過程中，這些參與者中有1417位被診斷為新發全因癡呆（ACD），691位被診斷為新發阿茲海默症（AD），285位被診斷為新發血管性癡呆（VaD）。
透過對這些患者血液數據中的1463种血漿蛋白質數據進行分析，研究者發現了對癡呆症預測極具價值的三種血漿生物標記物，分別是GFAP（膠質纖維酸性蛋白）、NEFL（神經纖維絲輕鏈蛋白）和GDF15（生長/分化因子15）。
研究者透過機器學習演算法分析後發現，在這一千多種蛋白質中，有三種蛋白質含量的變化與罹患失智症的可能性之間關係最緊密。他們隨後用這些蛋白質在血液中的含量以及年齡、性別等人口因素建立了診斷癡呆症的模型並加以檢驗，發現可以很好地預測未來10餘年癡呆發病的風險。
研究還發現，這些蛋白質水平較高的受試者罹患失智症的風險大大增加。例如，GFAP基線水平較高的人未來罹患失智症的幾率是GFAP基線水平較低的人的2.32倍。此外，樣本中的患者血漿GFAP、NEFL和GDF15水平早在癡呆症診斷前10餘年就明顯偏離了正常值。
目前關於癡呆症血液標記的研究屢屢出新，「一滴血」預測癡呆症似乎越來越近。近日，澎湃科技專訪本研究的共同通訊作者鬱金泰教授，請他介紹這項研究的數據和方法上的特點，以及對癡呆症血液檢測發展趨勢的看法。
【對話】
澎湃科技：能否介紹一下新發全因失智症（ACD）、阿茲海默症（AD）與新發血管性失智症（VaD）之間的關係？為什麼選取它們進行研究？
鬱金泰（復旦大學附屬華山醫院神經內科主任醫師）：全因癡呆（ACD）並不是單一的指一種疾病，其包括各種類型的癡呆。阿茲海默症（AD）是最常見的失智症類型，佔所有失智症的60%-80%。血管性失智症（VaD）在臨床上一般佔所有失智症類型的12%-20%，僅次於AD。除了選取ACD為主要結局，本研究也選取了兩種最常見的失智症類型－AD和VaD進行研究。
澎湃科技：之前是否有研究顯示GFAP、NEFL與GDF15這三種蛋白質與失智症的相關性？許多研究在關注tau蛋白或Aβ （二者均被認為是與阿茲海默症密切相關的蛋白質）等特異性蛋白質作為血漿標記的可能性，本研究是否也檢驗了它們？
鬱金泰： NEFL與AD和VaD的關聯，以及GFAP和GDF15與AD的關聯已經在先前的研究中被報導，並且已報告的關聯方向與我們研究的結果一致。 GFAP和GDF15與VaD的關聯是本研究的新發現。儘管我們的研究提供了對血漿蛋白相對全面的評估，但並非所有的人類蛋白質組數據都能被捕獲到，由於缺乏血漿Aβ和tau相關蛋白的檢測數據，這限制了我們研究它們對癡呆的預測價值。
澎湃科技：研究採用迄今為止全球最大規模的社區隊列為基礎的蛋白質體學數據，能否介紹一下這些數據？
鬱金泰：本研究依託於英國生物銀行（UK Biobank）資料庫。 UK Biobank是一個大型前瞻性的基於社區人群的生物醫學數據庫，共收集了英國各地年齡在40～69歲之間的50多萬例志願者數據信息，包括志願者的基本人口學特徵、生活方式、身體測量、疾病及用藥資訊、基因、多模態影像資料及生物樣本相關數據。
這項研究計畫的時間跨度從2006年延續至今，並對人群的健康和醫療狀況資訊進行長期追蹤追蹤。 UK Biobank資料庫不僅定期增加額外數據和更新，而且對全球符合有關倫理和科學標準的研究人員開放訪問，從而促成多項改善人類健康新計畫的產生。
受試者的血液樣本均在基線入組時被採集到EDTA抗凝管中，離心分離得到血漿後，將上清液儲存在-80℃冰箱，直到用於後續的血液蛋白組學分析。 UK Biobank在近期釋放了54,306名參與者的血漿蛋白質體學分析的數據。採用Olink鄰位延伸分析技術（Proximity Extension Assay， PEA ）對血漿蛋白濃度進行統一量化，該方法針對每個待檢蛋白設計一對抗體，抗體上偶聯有特定的DNA單鏈標記，抗體對結合目標蛋白後，處於鄰位的兩條DNA單股可互補結合並延伸形成雙股DNA模板，透過qPCR/NGS技術快速完成定量分析。
該技術突破傳統蛋白組學檢測技術靈敏度受限、特異性較低、檢測動態範圍受限、樣本消耗量大、通量低的困難，為理解複雜的、實時的人體生物學，助力精準醫學、轉化醫學、藥物研發等提供創新的蛋白質組學檢測方案。
澎湃科技：研究使用了人工智慧演算法對蛋白質體學進行了分析，能否介紹一下？
鬱金泰：本研究所採用的人工智慧演算法為輕量級梯度提昇機（light gradient boosting machine，LGBM）機器學習演算法。 LightGBM是一種基於梯度提升框架的機器學習演算法，使用LightGBM模型計算SHAP（Shapley Additive exPlanations）值，並使用shapviz套件中的視覺化函數對模型的解釋結果進行展示。 SHAP值提供了模型預測輸出的解釋，以及每個特徵對於預測結果的貢獻程度。
與傳統的梯度提升方法相比，LightGBM具有高效性、快速、準確性、支援並行化、可擴展性等優勢。 LightGBM的作用是在大規模資料集上建立高效、快速、準確的梯度提升模型。其重要意義在於提供了強大的工具，能夠更好地處理複雜的實際問題。
澎湃科技：你的團隊於2022年9月發表在《柳葉刀》子刊《電子臨床醫學》的研究採取了十個口-血液指標建立了一種癡呆風險預測模型UKB-DRP。這次的模型採用血漿蛋白與少量人口指標聯合，但在長時段ROC（受試者感受性曲線）的表現似乎沒有與UKB-DRP拉開很大差距。本次研究模型的優勢主要在哪裡？
鬱金泰：本研究的主要優勢在於創新的數據驅動的蛋白質組學策略，基於迄今為止最大的前瞻性的基於社區的長期縱向隨訪隊列，我們從1463個血漿蛋白中發現了預測癡呆發病的重要血漿生物標誌物。聯合單一血漿蛋白與基本人口學指標，即可以很好地預測未來癡呆的發病風險。
相較於先前採取十個指標所建立的UKB-DRP模型，本次研究模型更加簡單、易獲取，也更容易普及，不僅可以很好預測短期癡呆症發病風險，而且對十餘年後的癡呆發病風險也能進行理想的預測。
週邊血液檢測癡呆，準確性有待驗證
澎湃科技：你怎麼看AD相關早期血液診斷的研究現況？
鬱金泰：近年來血液生物標記在阿茲海默症（AD）診斷中的作用備受關注，隨著具有優異診斷性能的血漿生物標記被開發出來並得到了臨床驗證，AD的生物學診斷也變得普遍可行，有望透過大範圍的臨床應用來降低診斷成本。
雖然許多醫院已經開展了相應的外周血檢測，但是準確性依舊待察，更多的還是在研究階段，但隨著2023年7月AD協會國際會議（AAIC）公佈的最新的AD診斷新指南的推進，這些實驗室診斷也有望迎來快速發展。期待未來，血液生物標記可應用於AD病理的早期檢測，縮短診療時間，成為AD轉診路徑中重要的工具。
目前基於生物標記的AD精準診斷和分期從研究到臨床的過渡已成趨勢，但血液學生物標誌物截斷值的標準化仍然是目前研究的難點，劃定具體的血液學生物標誌物的異常截斷值並在不同臨床隊列中進行驗證是很有必要的。
澎湃科技：本研究得到國內外計畫如英國生物樣本庫（UK Biobank）以及中國「腦科學計畫」的支持，這些國內外的合作和支持是如何進行的？
鬱金泰： UK Biobank資料庫對全球符合有關倫理和科學標準的研究人員開放訪問，從而促成多項改善人類健康新計畫的產生。我們的研究得到了UK Biobank的批准，申請號碼為19542。中國「腦科學計畫」旨在推動腦科學與類腦智能研究的發展，並符合國家「健康中國2030 」的戰略需求。這些國內外的項目均旨在為包括癡呆在內的神經退化性腦疾病開發有效的診斷預測和治療方法。
年味經濟觀察丨旅遊成了"新年俗"，"最長"春節裡"龍遊四海"
蘇聯不讓參觀核武器，陳賡悄悄說幾句話，彭德懷：你小子真是天才
37年前的這台春晚，因太俗差點沒演成，最後卻勝過現在所有春晚！
一年三次拒絕春晚邀請，倍受爭議，消失14年後如今的鞏漢林怎麼樣了
没有评论:
发表评论