文/李健鳳凰網《CC情報局》特約撰稿員
核心提要：
1. 因120萬元一針而火熱的天價抗癌神藥CAR-T細胞免疫療法，正面臨美國食品藥物管理局（ FDA ）緊急警告：患者接受治療後可能出現第二惡性腫瘤。 FDA已收到25例治療後出現T細胞惡性腫瘤的報告，其中嚴重患者已死亡。這款療法不僅具有價格高昂、給藥等待時間長、治療後復發快等缺點，還陷入了引發第二種癌症的安全性風波。
2. FDA已要求6款CAR-T產品添加黑框警告，並指出使用靶向BCMA或CD19的CAR-T治療可能導致T細胞惡性腫瘤，其中包括國內傳奇生物製藥的西達基奧崙賽。
3. 國內已核准上市的四款CAR-T療法分別為複星凱特的阿基崙賽、藥明巨諾的瑞基奧崙賽、馴鹿生物的伊基奧崙賽，以及合源生物的納基奧崙賽。其中，阿基崙賽引進自吉利德子公司Kite製藥的Yescarta技術，這項技術已在美國FDA黑框警告名單上。目前有關部門尚未就有關CAR-T藥物治療後出現第二種癌症的情況發表意見。業界對於管理部門是否會借鏡FDA的調查，對國內的幾款已核准的CAR-T藥物是否進行黑框警告或要求進行類似的長期副作用試驗與報告，值得觀察。
120萬一針天價抗癌神藥CAR-T 會導致第二種癌症？ FDA收到25 例報告，急令添加黑框警告，該警告中涉及中國的一種藥物
在國內曾以120萬元一針天價抗癌神藥聞名的CAR-T免疫療法，自去年11月深陷致癌風波後，再遇困境。
1月19日，美國食品藥物管理局（FDA）緊急發布警告，接受CAR-T 細胞免疫療法的癌症患者可能出現第二惡性腫瘤（T細胞惡性腫瘤） 。
1月24日，FDA 發言人 Carly Pflaum 表示，FDA已向這些療法的所有製造商發出了通知信，要求他們在美國上市的所有六款CAR-T細胞治療產品，添加額外的黑框警告。
黑框警告內容為「使用靶向BCMA或CD19的CAR-T 細胞治療產品治療後，可能會繼發T細胞惡性腫瘤」 ，並在藥品說明書中添加註意事項、不良反應、患者諮詢信息和患者醫學指引（FDA對產品說明書的特殊要求）等7個條目做了統一且具體的要求。
卡莉承認，FDA已收到25 例CAR-T 細胞免疫療法治療後出現所提交的「T 細胞惡性腫瘤」報告。 T細胞惡性腫瘤是高度侵襲性的血液系統腫瘤。
T 細胞是白血球的一種，是CAR-T 療法的支柱。這些技術的工作原理是利用患者的T 細胞，在實驗室中進行改造，使其能夠攻擊癌細胞，然後透過輸注，將這些改造後的T 細胞回輸給患者。目前，已核准上市的CAR-T細胞治療產品僅適用於血液腫瘤患者，如急性和慢性白血病、淋巴瘤和骨髓瘤等。
FDA目前核准的六款CAR-T細胞產品分別是：
1. Abecma（idecabtagene vicleucel）BMS 靶向BCMA
2. Breyanzi（lisocabtagene maraleucel）BMS 標靶CD19
3. Carvykti（ciltacabtagene autoleucel）強生/傳奇靶向BCMA（中國公司）
4. Kymriah（tisagenlecleucel）諾華靶向CD19
5. Tecartus（brexucabtagene autoleucel）吉利德靶向CD19
6. Yescarta（axicabtagene ciloleucel）Kite/吉利德靶向CD19
諾華公司的Kymriah 是FDA批准用於治療白血病的第一個CAR-T 癌症療法，於2017 年獲得批准。這些療法的初步批准包括FDA所要求進行的15 年追蹤研究，以長期評估安全性和繼發性的惡性腫瘤風險。
自美國第一款CAR-T 細胞免疫療法獲準六年後，美國已有超過27,000 人接受相關藥物的治療。但關於其會導致繼發性癌症發生的案例，則開始不斷被報告出來。
FDA 生物製品評估與研究中心主任皮特馬克斯(Peter Marks) 博士在一份報告中表示，截至2023年底，他們已收到19例在接受靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細胞免疫療法治療後的患者中，出現了T細胞惡性腫瘤的報告。這些報告來自臨床試驗或上市後CAR-T細胞療法不良事件的數據，其中一些嚴重患者已經死亡。
臨床研究數據表明， CAR-T 細胞治療產品在各種人體系統中所發生的嚴重不良反應主要包括免疫系統毒性（如細胞激素釋放綜合徵，CRS）、神經系統毒性（如腦病、語言障礙等） 、呼吸系統相關器質性病變（如缺氧、呼吸衰竭等）、心血管系統毒性等。
但治療後出現了第二種癌症的風險，則令這種昂貴的癌症治療方法陷入了困境。據了解，在 FDA臨床試驗和上市後不良事件（AE）資料庫中，目前上市的全部6款產品均出現了治療後新的T細胞淋巴瘤病例。
目前，全球已獲批10款自體CAR-T療法，其中在美國核准的是上述6款。因此，這項調查涵蓋了所有在美國已上市的自體CAR-T產品。其中包括了國內傳奇生物製藥的CARVYKTI（西達基奧崙賽）。
這意味著，上述在美國上市的六種產品均有導致第二種癌症發生的風險。而令人震驚的是，僅僅不到一個月，導致繼發性癌症的報告就增加到了25例，一個月內增加了6例。
隨後， FDA於去年11月28日，正式宣布對靶向CD19或BCMA的CAR-T細胞治療產品進行大規模的調查。
在FDA發布消息後，這款被稱為神藥的CAR-T治療方法，在陷入了天價質疑、給藥等待時間長、治療後復發快的缺點後，再陷入了引發第二種癌症的安全性風波。
▎ CAR-T療法的傳奇白血病女孩艾米利。 2012年，艾米利作為全球第一個使用CAR-T療法的未成年人，參與了一期臨床試驗。最終，她在2012年6月痊癒出院。至今，她體內依然沒有出現癌症復發的情況，這成為癌症醫學上的經典治療案例。
2023年12月，強生公司首先更新了Carvykti的說明書安全性資訊和添加了黑框警告：繼CARVYKTI治療後，患者發生了包括骨髓增生異常綜合症和急性髓系白血病在內的次生血液惡性腫瘤。
這次FDA要求增加黑框警告以及關注繼發性腫瘤的風險的說明，就是這次歷時近50多天的調查的結果。
FDA關於說明書安全性變更的時限，要求相關企業在通知發出之日（1月19日）起30天內，按照指示對批准的說明書進行更改，如有異議則需在相同期限內提出反駁聲明、陳述理由。否則可能面臨巨額罰款和強制更改標籤等後果。
中國四款核准上市的CAR-T療法會導致第二種癌症嗎？其中兩款受調查藥物已在國內上市，另一款即將批准
美國的六款CAR-T療法幾乎全部有繼發第二種癌症的風險，那麼，國內已核准上市的四款CAR-T療法安全嗎？
2021年6月22日，復星凱特CAR-T細胞療法阿基崙賽注射劑正式核准上市，用於成人復發難治性大B細胞淋巴瘤，包括瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發性縱膈B 細胞淋巴瘤（PMBCL）、高等級B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的DLBCL的治療。
根據公開資料，阿基侖賽注射是複星凱特從吉利德子公司Kite製藥引進Yescarta技術，並獲授權在中國進行本地化生產的靶向CD19自體CAR-T細胞治療產品。根據協議，復星凱特擁有其在中國包括香港、澳門的商業化權利。
而吉利德科學旗下的Kite Pharma的Yescarta和Tecartus這次都在FDA黑框警告名單上。
那麼，復星這款引進的CAR-T細胞療法，安全嗎？
其他獲準上市的三款CAR-T細胞療法，分別是藥明巨諾的瑞基奧崙賽注射液（CD19）、馴鹿生物的伊基奧崙賽注射液（BCMA）以及合源生物的納基奧侖賽注射液（CD19）。
其中，瑞基奧崙賽注射是藥明巨諾在美國Juno公司JCAR017的基礎上，自主研發的一款自體CAR-T產品。
此外，源瑞達®(納基奧侖賽注射液)是中國本土企業自主研發的標靶CD19 CAR-T細胞治療產品。
▎綜合媒體通報：復星凱特和藥明巨諾的CAR-T產品單價分別為120萬元及129萬元。而今年8月，馴鹿生物的CAR-T產品伊基奧崙賽注射液價格為116.6萬元。合源生物的CAR-T定價已經跌破百萬，約99萬。
這次在美國接受調查的西達基奧崙賽，由國內傳說生物自主研發。於2022年2月28日，被美國FDA核准上市，核准的適應症是治療復發/難治性多發性骨髓瘤患者。
根據相關資料，在去年12月，傳奇生物的母公司金瑞斯發佈公告，西達基奧崙賽被FDA要求增加了黑框警告「治療後有患者發生繼發性血液系統惡性腫瘤，包括骨髓增生異常綜合症和急性髓性白血病"這一說明。
這項標籤更新的數據是基於西達基奧崙賽的一項長期追蹤研究。金斯瑞公告顯示，在CARTITUDE-1研究中，10%（10/97）的患者在接受西達基奧崙賽治療後觀察到了髓系腫瘤，包括骨髓增生異常綜合症（MDS）、急性髓系白血病（AML），或是MDS後繼發AML。
患者接受西達基奧崙賽治療後，髓性腫瘤發作的中位數時間為485天（範圍：162至1040天）。 10名患者中，有9名在患有骨髓腫瘤後死亡，有4例的發生時間是在後續抗骨髓瘤治療開始後。
不過，金斯瑞的公告也認為，前述10名患者接受了多重既往治療，其中一些患者在接受西達基奧崙賽治療之前就存在基因突變；截至目前，西達基奧崙賽與髓系腫瘤發展之間的潛在機制尚未確定。
據金斯瑞回應媒體諮詢時表示：多發性骨髓瘤無論是否有CAR-T治療，都會有繼發性癌症的風險；從傳奇生物本身來看，以前確有一例病例出現這種情況（引發T細胞惡性腫瘤），但無法完全認為與CAR-T產品有關，因為末期病人也會接受化療等一系列治療。
西達基奧崙賽在國內的申請上市已於去年1月被藥監局受理，預計今年獲準。但不知這次FDA掀起的"致癌風波"，是否會影響其順利獲得批准上市。據了解，目前國內在研的CAR-T產品超25款，涉及傳奇生物、科濟藥業、森朗生物等，血液瘤部分標靶較集中，以CD19、BCMA為主。
▎黑框警告是FDA對已上市的藥品所能要求的最為醒目的安全警示，通常出現在標籤的最上端，將安全風險用加粗黑框標明，事實上，有數百種藥物帶有這種特殊類型的警告。但這並不意味著在適當使用和監測下該藥物不安全。
目前中國藥監局方面還沒有就相關CAR-T藥物治療後出現第二種癌症的情況發表意見。業界對於藥監局是否會借鏡FDA的調查，對國內的幾款已核准的CAR-T藥物進行黑框警告，或要求進行類似的長期副作用試驗與報告，仍有待觀察。
CAR-T治療藥物昂貴，治療效果強於傳統化療，但其出現的副作用，仍需引發病人的關注，評估利害後，再做出謹慎決定。
同時也期待國內這幾家CAR-T藥物，發布更進一步的說明。
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