近日，小細胞肺癌患者張女士在海南省人民醫院接受化療。化療前，醫生給她注射了一支保護劑－注射用鹽酸曲拉西利(以下簡稱「科賽拉」)，保護她的骨髓(造血幹細胞)免受化療藥物的損傷。
這款全球創新藥誕生於2019年，國內病人用藥依賴進口，價格高昂且通關週期長。不過好消息是，今年，這款創新藥將在海南實現在地生產，價格也將進一步降低。
得益於我國首個「醫療特區」－海南博鰲樂城國際醫療旅遊先行區(以下簡稱樂城先行區)的進口特許藥械政策和真實世界數據應用試點工作，國際創新藥械通過海南引進國內並上市的時間得以大大壓縮。而近年來，海口國家高新區與樂城先行區開啟的飛地經濟連動發展模式，則幫助創新藥械加速走出「特區」實現本地生產供應。
「科賽拉」作為海南首個借助樂城先行區政策推動上市的國際創新藥，也是「樂城研用+海口生產」飛地經濟模式下的首單成果，僅用不到3年時間便實現從人等藥到藥等人的轉變－17個月完成國內上市，之後不到1年獲批進行在地化生產。
「科賽拉」究竟如何打通進口藥械的國產之路？路徑打通後，海南生醫領域還醞釀多少發展機會？未來，將有哪些創新藥械會沿著這條通道走近國內患者，造福千家萬戶？
A
"全球購"
十七個月，全球創新藥國內上市
談起癌症，許多人聞之色變。作為全世界發病率和死亡率較高的惡性腫瘤之一，肺癌已成為人類健康的「殺手」。
據業內人士介紹，我國每年新增80多萬肺癌病例，其中小細胞肺癌約佔15%至20%。相較於其他肺癌類型，小細胞肺癌的惡性程度較高、預後較差。化療是治療小細胞肺癌的利器，然而，化療藥物在殺死癌細胞的同時，也會使七成以上患者出現不同程度的骨髓抑制，進而導致貧血、免疫系統遭受破壞等毒副反應。
先前臨床上應對骨髓抑制的主要措施，是在化療造成損傷後進行成分輸血或使用細胞激素類藥物。但這些方法作用有限，長期應用還可能導致骨髓耗竭。
如何破解伴隨化療的骨髓保護難題？由先聲藥業與美國生物製藥公司合作開發的全球創新藥物－「科賽拉」填補了此項臨床空白，在化療前給藥，擁有全系骨髓保護作用，獲美國FDA「突破性療法」認定。
2021年2月，「科賽拉」在美國獲得上市批准。國內要上市這款藥，依常規流程需進行三期臨床試驗，以測試藥物對華人族群的有效性與安全性。 「這個過程少則三五年，多則八九年。」海南先聲藥業有限公司(以下簡稱海南先聲藥業)總經理餘慶祝說。
如何讓國內更多病人盡快使用保護藥？機會來自樂城先行區進行的真實世界數據應用試點工作，以及海南省創新推出的「樂城研用+海口生產」飛地經濟發展模式，將產業基礎與政策優勢充分融合，幫助國際創新藥械在海南快速落地和轉化。
「借助樂城先行區『雙國九條』政策，已經在國外上市但沒有在中國境內上市的創新藥械，可以在樂城先行區特許進口，患者通過申請後使用。」樂城先行管理局黨委書記、局長賈寧說，對病患使用特許藥械所產生的數據進行分析和整理，形成的真實世界研究證據可以用於特許藥械在中國境內的上市申請。
而基於真實世界研究數據的上市申請，所用時間相比常規三期臨床試驗大幅縮減。這些政策，有效激勵企業引進國際創新藥械造福國內病人。
2021年6月，海南先聲藥業透過樂城先行區的進口特許藥械政策引進"科賽拉"，並實現國內首用，8月，該產品被納入樂城先行區藥品真實世界數據研究試點。
餘慶祝回憶道，當時省藥監部門、樂城先行區管理局等多部門在政策、人才、服務上積極聯動，為進口藥品快速上市探索新路。
多方協助下，2022年7月，在美國首次上市17個月後，「科賽拉」便在國內成功註冊並獲批上市。 「這一過程中，國家藥監局藥審中心、器審中心，和海南省藥監局、樂城先行區管理局搭建起了'國—省—區'三方溝通交流管道。」省藥監局副局長王剛說。
自此，一條為國際創新藥械在國內上市搭建的"快速路"，從樂城先行區鋪了出來。
不過，國內上市成功，僅代表該藥械產品在國內可合法銷售，要讓患者得到更實惠的價格，縮短等藥時間，還得實現本地生產。這條「快速路」得接著修，從樂城先行區一路修往本地生產車間。
B
"同城購"
一年內，進口藥獲批本地化生產
2月21日上午，海南日報記者來到位於海口國家高新區藥谷工業園區的海南先聲藥廠生產工場。生產線上，滅菌後的藥液緩緩灌入玻璃瓶中，隨後進行密封包裝。 「這條生產線也將用於生產『科賽拉』，我們正在為投產做最後的準備，近期可以實現海口生產。」餘慶祝說。
近年來，海南重點園區積極探索飛地經濟合作模式，2022年4月，海口高新區與樂城先行區聯手打造了海南自貿港首個"飛地經濟合作示範園區"，推動樂城先行區與海口高新區形成前區後廠格局－透過樂城先行區真實世界研究政策，推動已在境外上市的創新藥械產品完成國內進口註冊上市，再將該品種轉移至海口高新區的企業進行本地化生產，雙方共享經濟效益。
「樂城先行區有引進優勢，海口高新區有生產製造優勢，兩個園區形成互補，進一步完善了海南生物醫藥產業全鏈條。」海口國家高新區管委會相關負責人介紹。
在「科賽拉」實現國內上市後，2023年初，海南先聲藥業向國家藥監局遞交「科賽拉」本地化生產申請。這是一條尚未有人走過的路。此前，進口藥品在國內的本地生產業務都由外商經營。海南先聲藥業作為國內首家申請生產進口藥品的本土企業，相關工作在全國找不到可參考的經驗。
這條路上存在著不少障礙。例如「科賽拉」的生產原料中，有一種進口原料未在國內單獨註冊登記，導致原料無法進口。 「我們多方收集並提供證據，證明該藥品在美國已經獲批，在相關部門的協助下，最終用1個個多月解決了『卡脖子』難題。」回顧申請過程，餘慶祝記憶深刻，「當時省藥監局為我們提供了政策解讀服務，還專門去北京幫忙溝通，促成企業一次性申報成功」。
為了提高審批效率，政府相關部門也進行創新改革。 「我們推出了藥品監管專案支援政策，壓縮省級審批時限，不斷優化創新審查機制，同時還建立優先、創新等綠色審批通道，將監管服務從事後監管前移至項目起始到落地的全過程」省藥監局相關負責人介紹。
在多方創新推動下，2023年12月底，「科賽拉」在地化生產的申請正式獲批，比以往案例所用時間壓縮了約3個月。
將全球創新藥拿到本地生產，代表什麼？
於企業而言，「海南前區後廠的連動模式，能很好打通先進醫療藥械從研發生產到使用的路徑，同時減少製造成本。」餘慶祝說。
於患者而言，則代表藥費減負，同時購買使用也更為便利。以「科賽拉」為例，先前從國外進口通關大約要3個月的時間，在海口生產後，2個星期內便可以實現藥品供應，大大提高患者的用藥效率，也降低用藥成本。 「現在的藥品還依賴進口，價格讓患者負擔不小，如果能實現本地化生產，價格降了，我們用藥也更方便。」張女士對此充滿期待。
C
"清單擴容"
更多國際創新藥械排隊國產化
除了配合小細胞肺癌化療，如今，「科賽拉」正應用於三陰性乳癌、膀胱癌等瘤種所進行的合併化療或相關藥物的臨床研究。
「隨著更多臨床、臨床前研究證據的生成，『科賽拉』的骨髓保護作用有望延伸到其他瘤種。」餘慶祝說。
作為「樂城研用+海口生產」飛地經濟模式下的首單成果，「科賽拉」的地產化為其他企業提供了參考。
「我們也要努力加快進度。」在得知「科賽拉」實現本地生產後，海南蘇生生物科技有限公司(以下簡稱蘇生生物)董事長曾勝發了這條微信朋友圈。
目前，蘇生生物從瑞士引進的客製化再生骨已進入最後的評審環節。這是一種由牛骨聚酯膠原製成的複合材料，2012年由瑞士一家生物醫學公司研發並進行臨床研究。曾勝在瑞士留學和工作期間參與了再生骨的研發，2020年回國創業後和瑞士公司簽署合作，將這項新產品帶回了國內。
「藉助樂城先行區有關臨床急需進口醫療器材的政策，去年7月底，客製化再生骨在樂城先行區實現國內首用，骨移植手術的成功彌補了國內精準化、客製化骨再生重建器材的不足。」曾勝介紹。
患者陳女士便是受益人之一。她的右側股骨幹骨缺損長達8厘米，這樣大的缺損，採用傳統自體骨或異體骨移植術很難達到滿意的治療效果，治療時間可能長達數年。而客製化再生骨透過CT掃描進行三維建模定制，可以製造與患者解剖形態完全一致的"骨骼"，一兩年內便會被患者自身的骨骼吸收替代，實現患者骨缺損的自體骨再生和修復。
「目前客製化再生骨已應用到多台手術中，我們希望能將這種新材料落戶到海口高新區生產，後續將開展再生醫學三維精準醫學技術的研發和應用。」曾勝說。
隨著「樂城研用+海口生產」模式的順利發展，更多國際創新藥械正排隊啟動國內上市與國產轉換。
例如，康哲藥業與美國生物製藥公司合作開發的創新藥蘆可替尼乳膏，用於治療輕中度特應性皮膚炎，已落地樂城先行區特許使用，並開展真實世界研究。待產品獲準國內上市後，這款乳膏也將在海口高新區實現在地化生產。此外還有亞虹醫藥、華熙生物等海口高新區藥企，也在藉助樂城先行區政策實現產品的先行先試和研發……截至目前，已有13個藥械產品通過樂城先行區真實世界數據輔助臨床評估獲得國家藥監局上市批准。
如今，海南已成為進口創新藥械落地轉換的熱土。省藥監局局長朱寧表示，省藥監局將以製度整合創新為抓手，爭取推動更多藥械品種在樂城先行區開展真實世界研究試點並實現海南本地生產，為海南生物醫藥產業結構調整和高品質發展注入新活力，惠及更多患者。
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