半年打一針的降血壓藥物，如果安全有效，對高血壓患者來說真是一大福音。它來了嗎？
2023年7月，在新英格蘭醫學雜誌發表了新藥Zilebesiran的I期臨床試驗，共納入107例高血壓患者,年齡53.5(35~65)歲。皮下注射一次Zilebesiran(≥200 mg)後第8週，患者收縮壓下降>10 mmHg，舒張壓下降>5 mmHg。在8例接受800mg單次劑量注射的患者中， 24週時觀察到平均收縮壓和舒張壓分別下降(-22.5±5.1)和(-10.8±2.7)mmHg 。受試者血清血管張力素原(angiotensinogen, AGT)和24小時動態血壓呈現劑量依賴性下降，且持續時間長達24週。研究中皮下注射Zilebesiran僅觀察到輕度注射部位反應。 I期臨床試驗初步顯示Zilebesiran皮下注射，降血壓效果顯著、持久且安全，無疑是個可喜的結果。
2024年2月，在JAMA雜誌發表了Zilebesiran的II期臨床試驗KARDIA-1 ，這是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共納入394例受試者，均為輕中度高血壓患者，其中377位受試者完成全部試驗。受試者隨機分為5組，分別接受Zilebesiran（150mg、300mg、600mg，每半年註射一次；300mg每3個月注射一次）或安慰劑（每3個月注射一次），共治療了6個月。試驗結果顯示，與安慰劑組相比，不同劑量Zilebesiran組患者在給藥後3個月，動態收縮壓下降14.1~16.7 mmHg 。 Zilebesiran組與安慰劑組受試者均未發生與藥物相關的嚴重不良反應。治療相關的不良反應發生率Zilebesiran組為16.9%，安慰劑組為8.0%。 Zilebesiran不良反應主要表現為注射部位反應、高血鉀。 II期臨床試驗KARDIA-1研究結果同樣顯示Zilebesiran對高血壓治療是有效、安全、作用持久的。
2024年4月7日，在美國喬治亞州亞特蘭大舉行的美國心臟學會年度科學會議暨博覽會上發表了Zilebesiran II期臨床試驗KARDIA-2。這是一項II期，隨機，雙盲，安慰劑對照試驗，試驗目的是評估對於一線口服降血壓藥物治療後血壓仍不達標的高血壓患者，聯合使用Zilebesiran治療後，Zilebesiran附加的降血壓效果和安全性。
共有672名年齡18 - 75歲的輕度至中度高血壓患者納入研究。研究前他們要麼未接受治療，坐位診室收縮壓≧155-180 mmHg，要麼已經給予最多2種口服降血壓藥物治療後，坐位診室收縮壓仍≧145-180 mmHg。第一階段是清洗期，為開放性試驗，即受試者和研究人員都知道用的是什麼降血壓藥物。受試者停用先前服用的降血壓藥物後，依4:7:10隨機分為3組，分別口服吲達帕胺2.5mg/天、氨氯地平5mg/天及奧美沙坦20mg/d，連續治療≧4週。所有受試者藥物依從性均≧80%。
經過清洗期後，將24小時平均動態收縮壓仍≧ 130-160 mmHg的受試者進入第二階段，為期6個月雙盲試驗。三組內部分別1:1隨機再分成兩組，分別在原有口服降血壓藥物基礎上添加皮下注射一次Zilebesiran 600 mg或皮下注射一次安慰劑。
研究結果顯示，吲達帕胺組共有273人，其中有130人進行了隨機分配；氨氯地平組有475人，其中有241人進行了隨機分配；奧美沙坦組有752人，其中有301人進行了隨機分配。主要研究終點：第3個月，與基線相比，吲達帕胺+Zilebesiran組較吲達帕胺+安慰劑組，受試者24小時平均動態收縮壓下降-12.1m mHg ， (95% CI -16.5,-7.6)， p<0.001；受試者診間收縮壓下降-18.5mmHg (95% CI：-22.8，-14.2)， p<0.001。氨氯地平+Zilebesiran組較氨氯地平+安慰劑組，受試者24小時平均動態收縮壓下降-9.7 m mHg (95% CI：-12.9, -6.6) ，p<0.001；受試者診間收縮壓力下降-10.2m mHg (95% CI： -13.5, -6.9), p<0.001 。奧美沙坦+Zilebesiran組較奧美沙坦+安慰劑組，受試者24小時平均動態收縮壓下降-4.0 m mHg (95% CI:-7.6,-0.3)，p=0.036；受試者診間收縮壓力下降-7.0mmHg ( 95% CI： -10.4, -3.6), p<0.001 。主要研究終點顯示：在傳統的一種第一線口服降血壓藥物基礎上，增加Zilebesiran皮下注射一次，在第3個月時能帶來顯著的附加降血壓效果，顯著降低高血壓患者24小時平均動態收縮壓和診室收縮壓。
次要研究終點顯示：與基線相比，第6個月，時間調整後24小時平均動態血壓，吲達帕胺+Zilebesiran組較吲達帕胺+安慰劑組下降-11.0mmHg (95% Cl： -14.7，-7.3)， p<0.001；時間調整後診室收縮壓下降-13.6mmHg (95% Cl：-16.9， -10.3)，p<0.001。氨氯地平+Zilebesiran組較氨氯地平胺+安慰劑組下降-7.9mmHg (95% Cl：-10.6，-5.3)， p<0.001；時間調整後診室收縮壓下降-8.6mmHg (95% Cl： -10.9，-6.3)， p<0.001。奧美沙坦+Zilebesiran組較奧美沙坦胺+安慰劑組下降-1.6mmHg (95% Cl：-4.4, 1.2)，p=0.26；時間調整後診室收縮壓下降-4.6mmHg (95% Cl：- 6.8,-2.4)， p<0.001。次要研究結果顯示：在傳統的一種一線口服降血壓藥物基礎上，增加Zilebesiran皮下注射一次，在第6個月時仍能附加降血壓效果仍持續，能顯著降低高血壓患者24小時平均動態收縮壓和診室收縮壓。
安全性終點顯示：患者沒有因死亡或發生不良事件導致研究中斷。大多數低血壓不良事件是短暫的，無需幹預即可解決。大多數實驗室異常是輕微的，發生在前3個月，並在1-2週內無需幹預即可恢復。
研究結論：
- 與安慰劑相比，單次皮下注射zilebesiran600 mg與利尿劑/鈣通道阻斷劑/最大劑量血管緊張素受體阻斷劑合併使用時，第3個月可顯著降低患者24小時平均動態收縮壓和診間收縮壓。
- 與安慰劑相比，加入單次皮下注射zilebesiran600 mg後，帶來的附加降血壓效果持續到第6個月，特別是在吲達帕胺+zilebesiran和氨氯地平+zilebesiran組。
- zilebesiran和口服降血壓藥物合用，與輕度高血鉀、低血壓和eGFR下降>30%（腎功能指標）的發生率增加有關，但大多數不嚴重，短暫，無需幹預即可解決。
- 雖然該試驗不能確保zilebesiran長期安全性，但試驗結果支持將一年兩次皮下注射的zilebesiran與標準口服降血壓藥物聯合使用的潛力，以實現額外的血壓降低。
- KARDIA-3 II期研究(NCT06272487)已經啟動，將評估zilebesiran對經2-4個標準降血壓藥物治療後血壓仍無法有效控制的高血壓患者的有效性和安全性，這些高血壓患者同時村子慢性腎功能不全，是心血管疾病高危險群。
可見，儘管有有效的治療藥物，但許多高血壓患者仍很難達到血壓控制目標，這使得他們發生心血管事件的風險增加。另一方面，口服多種降血壓藥物，特別是複雜的多藥口服方案，一定程度上降低了患者的依從性，有可能導致血壓控制不足。即使口服治療後血壓控制達標，但有可能有殘留血壓變異性（治療後仍持續存在的血壓波動）和缺乏夜間血壓下降（夜間睡眠期間血壓沒有如預期般顯著下降），也可能進一步增加心血管風險。
Zilebesiran是一種皮下給藥的RNA幹擾治療藥物，它是繼新型降膽固醇藥inclisiran（英克西蘭，半年打一針降血脂）成功應用於降血脂後，又一作用於核糖核酸幹擾環節的治療藥物，主要針對肝臟合成AGT(所有血管張力素勝肽的最上游前體)，可能為高血壓提供另一種治療方法。讓我們繼續關注它的後續研究結果。 #春日生活打卡季# #聚光創作比賽#請追蹤我，並請分享給有需要的朋友。
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